Efter ha besegrat sin ärkefiende, Shredder, är våra fyra hjältar tillbaka i sitt kloakhem där de fördriver tiden med pizza, skateboard och diverse småjobb. Men mörka krafter lurar i staden ovanför, och vännerna ställs snart inför sitt livs svåraste uppdrag... Med en oövervinnlig armé av monster planerar miljardären Max Winters att överta världsherraväldet. Nu måste de fyra ninja-sköldpaddorna använda sig av alla sina knep och "ninjamoves" för att rädda världen.